La toxicidad del arsénico

• Describir cuáles son los efectos adversos a la salud asociados con la exposición al arsénico.

• Hiperpigmentación cutánea en parches, queratosis focal pequeña, y otras lesiones dérmicas que aparecen posteriormente a una exposición alta y crónica al arsénico.
• Es difícil establecer asociaciones fuertes entre la exposición al arsénico y la aparición de enfermedades, puesto que la prevalencia y el espectro de las enfermedades que están ligadas a la exposición crónica del arsénico varían entre países, e incluso dentro de un mismo país.
• El arsénico puede provocar cáncer en pulmón y piel, e inclusive puede causar otros tipos de cánceres.
• Se observa una mayor fuerza de asociación entre la exposición crónica al arsénico y los cánceres de piel, pulmón y vejiga. Por otra parte, se observa una menor fuerza de asociación entre la exposición al arsénico y los cánceres de hígado (angiosarcoma), riñón, y otros tipos de cáncer (IARC 2004; NRC 2000).

• En 1900 un lote de cerveza contaminada con arsénico causó 6,000 intoxicaciones y aproximadamente 71 muertes en el norte de Inglaterra. La fuente de la contaminación que afectó a 100 cervecerías, fue un lote de ácido sulfúrico contaminado con arsénico. Este ácido se utiliza para producir azúcar de la caña de azúcar para el proceso de elaboración de la cerveza.
  • Las manifestaciones clínicas presentes fueron
    • anorexia, pigmentación café,
    • neuritis periférica (debilidad muscular, dolor y parestesias en las extremidades),
    • lesiones hepáticas,
    • edema localizado, y
    • degeneración grasa del corazón.
  • La concentración de arsénico en la cerveza osciló de 2-4 ppm (Reynolds 1901; Aposhian 1989; Engel et al. 1994; Rosenman 2007).

• Los efectos gastrointestinales se observan de manera aguda después de la ingesta del arsénico. Se observan menos comúnmente después de la inhalación o de la absorción por vía dérmica.
• La principal lesión en el tracto GI consiste en un aumento en la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, que lleva a la pérdida de fluidos y a la hipotensión.
• Puede presentarse una inflamación extensiva y una necrosis en la mucosa y submucosa del estómago e intestino, las cuales pueden derivar en la perforación de la pared de la víscera.
• Puede presentarse una gastroenteritis hemorrágica que provoca diarrea sanguinolenta.

• La intoxicación por arsénico puede resultar en una hepatitis tóxica, con niveles elevados de enzimas hepáticas.
• La ingesta crónica de arsénico puede derivar en hipertensión portal cirrótica (ATSDR 2007; Datta 1976).
• Existe una fuerza de asociación limitada entre la exposición crónica al arsénico y la hipertensión portal no-cirrótica (IARC 2004; NRC 2000).
• Existen reportes de casos que relacionan la exposición crónica de alto nivel de arsénico con el angiosarcoma hepático, una forma poco común de cáncer de hígado (Popper et al. 1978; Zaldívar et al. 1981; ATSDR 2007).
• No obstante, existe una fuerza de asociación limitada entre la exposición crónica de arsénico y el angiosarcoma hepático, según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) y el Consejo Nacional de Investigación [NRC, por sus siglas en inglés (IARC 2004; NRC 2000)].

• La toxicidad sistémica que se presenta en la intoxicación aguda severa por arsénico puede incluir una necrosis tubular aguda junto con una falla renal aguda.
• También se ha reportado insuficiencia renal crónica por necrosis cortical.
• El agente precipitante del fallo renal puede ser el shock hipotensivo, el daño tubular hemoglobinúrico o mioglobinúrico, o los efectos directos del arsénico en las células del túbulo renal.
• El daño glomerular puede provocar una proteinuria.
• El riñón no es el órgano más sensible a la intoxicación crónica por arsénico, ya que otros aparatos y sistemas pueden verse afectados a dosis menores.
• Hay una fuerza de asociación limitada entre la exposición crónica al arsénico y el cáncer renal (IARC 2004; NRC 2000).
• El gas arsina tiene más efectos nefrotóxicos que el arsénico. No obstante, ambos son capaces de causar una necrosis tubular (Giberson et al. 1976).

• Existe una fuerza de asociación limitada entre la exposición crónica al arsénico y la enfermedad vascular periférica, la hipertensión y la enfermedad cardiovascular (IARC 2004).
• La intoxicación aguda por arsénico puede causar tanto una fuga capilar difusa como una cardiomiopatía, las cuales pueden conducir a un shock.
• La amplitud del daño cardiovascular puede variar dependiendo de
  • La edad,
  • La dosis de arsénico, y
  • La susceptibilidad individual.
• En una intoxicación aguda por arsénico (p. ej. un intento de suicidio) la fuga capilar difusa puede provocar
  • cardiomiopatía tardía,
  • hipotensión,
  • choque «shock»,
  • trasudación del plasma, y
  • vasodilatación.
• Se ha reportado que la ingesta de arsénico en cerveza contaminada con este metaloide causa brotes de cardiomiopatías (Reynolds 1901; Aposhian 1989; Rosenman 2007).
• Otros reportes de intoxicación por arsénico han revelado la existencia de enfermedad vascular periférica, más que de insuficiencia cardiaca congestiva (Engel et al. 1994).
• Estudios experimentales revelan que la exposición al arsénico provoca una inhibición de la sintasa del óxido nítrico en el endotelio, cambios en la coagulación, e inflamación. Todo ello puede contribuir al desarrollo de ateroesclerosis (Simeonova and Luster 2004).
• Una exposición a largo plazo al arsénico provoca hipertensión (Chen et al. 1995).
• Estudios realizados en Chile y en Taiwán revelan que la ingesta de niveles de arsénico entre 0.8 y 1.82 ppm en agua potable (las concentraciones normales de arsénico en agua potable se sitúan por debajo de .01 ppm) dan como resultado una mayor prevalencia de enfermedad vascular periférica y de mortalidad cardiovascular (Rosenman 2007).
• El daño al miocardio se puede observar en diversos rubros electrocardiográficos, como por ejemplo
  • aplanamiento de las ondas T,
  • depresión ST,
  • ensanchamiento del complejo QRS,
  • prolongación del intervalo QT, y
  • taquicardia ventricular atípica y multifocal.
• La gangrena de las extremidades, conocida como "enfermedad del pié negro" se ha reportado entre habitantes de Taiwán que consumieron agua de pozos contaminados con arsénico. La prevalencia de la enfermedad aumentaba al incrementarse la edad de los pacientes y también al incrementarse los niveles de arsénico (170-800 ppb) (ATSDR 2007).
  • Desde un punto de vista patológico, la "enfermedad del pié negro" fue causada por arteriosclerosis o tromboangeitis obliterante. Al cambiarse el abasto de agua, la mortalidad vascular y cardiovascular sufrió una reversión (Pi et al. 2005; Chang et al. 2004).
  • Las personas que sufren la "enfermedad del pie negro" también presentan una mayor incidencia de cánceres cutáneos inducidos por el arsénico. Sin embargo, los investigadores piensan que otras sustancias vasoactivas también presentes en el agua de bebida pudieron haber contribuido a esta afección (ATSDR 2007).
• Se ha reportado la presencia de enfermedad vasoespástica (enfermedad de Raynaud) en trabajadores de fundidoras y viñedos expuestos a arsénico. Los primeros tuvieron una exposición total de 4 a 9 gramos de arsénico, comparado con 20 gramos de arsénico reportados para los pacientes con "enfermedad de pie negro" (Rosenman 2007).
• Otros investigadores reportan que la ingesta de agua contaminada con arsénico en Chile se asocia con cambios vasoespásticos (enfermedad de Raynaud) y con el engrosamiento de arterias de mediano y pequeño calibre en niños fallecidos a quienes se les realizó la autopsia (García-Vargas y Cebrian 1996).
• En algunas poblaciones, la ingesta de arsénico afecta el sistema cardiovascular, provocando una despolarización del miocardio y causando arritmias cardiacas e hipertensión (Guha 2003).
• En general, ya no se usan actualmente en los viñedos pesticidas fabricados con arsénico inorgánico, y los que se utilizan y que contienen arsénico orgánico no se asocian con cambios vasoespásticos (Rosenman 2007).
• Es posible que el efecto del trabajador saludable enmascare a un aumento en la mortalidad cardiovascular de los grupos ocupacionalmente expuestos (Hertz-Picciotto et al. 2000).

• A exposiciones agudas altas, el arsénico puede producir una encefalopatía (>2mg As/kg/día). (Uede y Furukawa 2003; Vantroyen et al. 2004; ATSDR 2007).

• El hallazgo clásico consiste en una neuropatía periférica que involucra más neuronas sensitivas que motoras, siguiendo una distribución simétrica de guante y calcetín (Murphy et al. 1981)
• En las exposiciones a altos niveles de arsénico, el inicio de la neuropatía puede ocurrir después de 7 a 14 días, presentándose de manera intensa
  • adormecimiento,
  • calambres musculares,
  • dolor espontáneo,
  • parestesia,
  • sensibilidad muscular, y
  • sudoración en la parte distal de las extremidades inferiores (Bleecker 2007).
• En la intoxicación moderada, pueden apreciarse, de manera temprana, algunos efectos sensitivos, particularmente una disestesia dolorosa. En casos de intoxicación más severos, se aprecia una debilidad ascendente e incluso parálisis.
• En un principio, estos casos pueden confundirse con un síndrome de Guillain-Barré (polineuropatía desmielinizante inflamatoria y aguda) (Donofrio et al. 1987).
• Los nervios craneales rara vez se ven afectados, aún en casos de intoxicación severa.

• El mecanismo de la neuropatía causada por el arsénico puede ser similar al de la neuropatía causada por la deficiencia de tiamina (Sexton y Gowdy 1963). En este caso, el arsénico inhibe la conversión del piruvato a acetilcoenzima A, causando la interrupción del ciclo de Krebs.
• Las formas neurotóxicas del arsénico incluyen al arsénico trivalente (arsenito), al arsénico pentavalente (arseniato) y a los metabolitos metilados del arsénico, al ácido monometilarsónico y al ácido dimetilarsénico (Foa et al. 1984).

• Las encefalopatías pueden aparecer en un lapso de 24 a 72 horas después de la intoxicación aguda, aunque es más común que se desarrollen lentamente como resultado de una exposición crónica (Beckett et al. 1986).
• La neuropatía es principalmente sensitiva. La exposición crónica afecta más la sensibilidad a la vibración y a la posición. En ocasiones, una exposición crónica al arsénico puede provocar una ligera debilidad en los músculos internos de las extremidades (Bleecker 2007).
• La neuropatía se debe principalmente a la destrucción de los cilindros neuronales.
• Los estudios de conducción nerviosa y de electromiografías muestran comúnmente la presencia de una axonopatía sensomotora, y pueden documentar la severidad y progresión de la misma. Se ha reportado un efecto dosis-respuesta entre la exposición ambiental al polvo con arsénico y el umbral vibrotáctil, intensidad de temblores, estudios de conducción nerviosa y firmeza en la postura (Gerr and Letz 2000).
• El índice acumulado de arsénico (exposición al arsénico en agua de bebida) y los niveles de arsénico en orina han sido asociados con un umbral de vibración elevado (Hafeman et al. 2005).
• En personas con exposición crónica se ha descrito la presencia de una neuropatía subclínica, definida por una conducción nerviosa anormal, sin complicaciones ni síntomas clínicos (Tseng 2003; ATSDR 2007).
• La recuperación de una neuropatía provocada por exposición crónica al arsénico generalmente es lenta, puede tardar años, y es posible que la recuperación total jamás se logre.
• El pronóstico de recuperación de casos leves de neuropatía es excelente (Bleecker 2007).
• Algunos estudios de seguimiento de niños japoneses que consumieron crónicamente leche contaminada con arsénico apuntan hacia una mayor incidencia de
  • déficits cognitivos,
  • epilepsia,
  • otros daños cerebrales, y
  • pérdida severa de audición (ATSDR 2007).
• Los estudios epidemiológicos y los reportes de casos no han confirmado la pérdida de audición como secuela de una intoxicación aguda o crónica por arsénico (ATSDR 2007).
• Existe una fuerza de asociación limitada entre la exposición crónica al arsénico y los efectos neurológicos, de acuerdo a la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) y el Consejo Nacional de Investigación (NRC) (IARC 2004; NRC 2000).

• Las queratosis benignas causadas por el arsénico pueden tornarse malignas
• Un efecto retardado de la exposición crónica o aguda al arsénico es la aparición de líneas de Mee en las uñas
• Las líneas de Mee son líneas horizontales que aparecen en las uñas de los dedos

• hiperqueratosis,
• en exposiciones a niveles altos el inicio de neuropatías puede iniciar de 7 a 14 días, con intensa
  • sudoración profusa en extremidades distales inferiores,
  • hiperpigmentación, y
  • cáncer de piel.

• La hiperpigmentación irregular ocurre particularmente en
  • axilas,
  • cuello,
  • ingle,
  • párpados,
  • pezones, y
  • sienes.
• La aparición común en la piel de zonas café oscuras con manchas pálidas dispersas se describe como "gotas de lluvia en un camino polvoriento".
• En casos severos, la pigmentación puede extenderse ampliamente en el pecho, espalda y abdomen.
• Se han observado estos cambios de pigmentación en poblaciones que han consumido de manera crónica agua con 400 ppb o más de arsénico (ATSDR 2007).

• Las queratosis generalmente se presentan como callos de entre 0.4 y 1 centímetros (cm) de diámetro.
• En la mayoría de los casos, las queratosis por arsénico no muestran una marcada atipia celular y de hecho pueden conservarse como morfológicamente benignas por décadas (ATSDR 2007).
• En ocasiones, las células adquieren una marcada atipia (precancerosa), la cual no puede distinguirse de la enfermedad de Bowen, que es un carcinoma in situ de las células escamosas que se revisa en la sección de Efectos Carcinogénicos (ATSDR 2007).
• También se han reportado carcinomas de células basales (Cohen y Moore 2007).
• Algunos factores de confusión del cáncer de piel inducido por arsénico pueden incluir a: la exposición al sol, la enfermedad hepática crónica, y el estado nutricional del paciente (Hsueh et al. 1995).

• Los trabajadores de fundidoras que estuvieron sujetos a exposiciones prolongadas de altas concentraciones de arsénico en niveles que ya no se encuentran en la actualidad, presentaron lesiones inflamatorias y erosivas en la mucosa respiratoria. Tales lesiones podían llegar inclusive a la perforación del tabique (septo) nasal.
• Se ha asociado al cáncer de pulmón con la exposición crónica al arsénico en los trabajadores de fundidoras y de industrias que producen pesticidas (ATSDR 2007).

• Tanto la intoxicación aguda como la crónica con arsénico puede afectar al sistema hematopoyético.
• Puede presentarse un abatimiento reversible en la actividad de la médula ósea, con pancitopenia.
• La anemia y la leucopenia son comunes en la intoxicación crónica con arsénico, y comúnmente se acompañan de trombocitopenia y eosinofilia moderada.
• La anemia puede ser normocítica o macrocítica, y puede notarse un punteado basofílico en los frotis de sangre periférica (Kyle and Pearse 1965; Selzer 1983).
• Según la NRC y la IARC, existe una asociación entre la exposición crónica al arsénico y la inmunosupresión (NRC 2000; IARC 2004).
• Una intoxicación aguda con gas arsina puede causar una hemólisis intravascular fulminante.

• El arsénico es un teratógeno que tiene efectos tóxicos en el sistema reproductor (Shalat 1996). Atraviesa la membrana placentaria y sus concentraciones en la sangre del cordón umbilical son similares a las concentraciones en la sangre materna.
• Un reporte de caso publicado describe la ingesta aguda de arsénico durante el tercer trimestre del embarazo, con la muerte del beb é 12 hrs. después del parto. La autopsia reveló una hemorragia intra-alveolar, así como altos niveles de arsénico en el cerebro, hígado y riñones (ATSDR 2007).
• Otro estudio encontró que mujeres que trabajaban o vivían cerca de una fundidora de cobre que emitía arsénico al ambiente en niveles elevados presentaban frecuencias altas de abortos espontáneos y de malformaciones congénitas (Nordstrom et al. 1979).
  • La frecuencia de malformaciones totales era dos veces mayor que la frecuencia esperada. La frecuencia de malformaciones múltiples era cinco veces más alta (Nordstrom et. al. 1979).
  • Como otros contaminantes (plomo, cadmio y dióxido de azufre) también estaban presentes, es difícil determinar el papel del arsénico en la etiología de estos padecimientos.

Tabla 5. El arsénico inorgánico es un carcinógeno humano (IARC 2004).

• En los humanos, la ingesta crónica de arsénico puede provocar cánceres de
  • hígado,
  • piel,
  • pulmón,
  • próstata,
  • riñón, y
  • vejiga (ATSDR 2007).
• Se ha asociado a la inhalación crónica de compuestos de arsénico con el cáncer de pulmón y el angiosarcoma, una forma poco común de cáncer de hígado (Falk et al. 1981).
• Varios estudios epidemiológicos de gran escala sobre la exposición al arsénico han establecido la existencia de una asociación y/o tendencias de dosis-respuesta en tumores de
  • hígado,
  • pulmón,
  • próstata,
  • riñón, y
  • vejiga (ATSDR 2007).
• Según la IARC y el NRC, la asociación más fuerte entre la exposición crónica al arsénico y el cáncer se da con los cánceres de piel, pulmón y vejiga. El cáncer de hígado (angiosarcoma), el de riñón, y otros tipos de cánceres presentan una fuerza limitada de asociación (IARC 2004; NRC, 2000).

• Una exposición crónica al arsénico inorgánico en el agua de bebida y en el lugar de trabajo se asocia con un aumento en el riesgo de sufrir cáncer de piel.
• El cáncer de piel inducido por el arsénico se caracteriza por la presencia de lesiones en todo el cuerpo, principalmente en áreas no expuestas como
  • palmas de las manos,
  • plantas de los pies, y
  • tronco.

• La mayoría de los taiwaneses que desarrollaron cáncer dérmico por haber consumido agua contaminada con arsénico, presentaron varios tipos de cáncer (ATSDR 2007). Los más frecuentes (de mayor a menor) fueron:
  • carcinoma intraepidérmico (Enfermedad de Bowen's),
  • carcinoma de las células escamosas, y
  • carcinomas de las células basales.
• El setenta y dos por ciento de los pacientes taiwaneses que presentaban cáncer de piel también presentaban hiperqueratosis, y el 90% presentaban hiperpigmentación.
• Algunas lesiones hiperqueratinizadas pueden convertirse en un carcinoma intraepidérmico, el cual puede tornarse invasivo. Las lesiones se presentan bien demarcadas, con placas redondas o irregulares que tienden a crecer y que oscilan entre 1 mm y más de 10 cm (ATSDR 2007).
• Los carcinomas de células basales asociados al arsénico se originan a partir de tejido normal, casi siempre son múltiples, y frecuentemente se presentan en el tronco. Las lesiones superficiales son rojas, escamosas, atróficas y comúnmente no se pueden distinguir de la Enfermedad de Bowen en un examen clínico.
• Los carcinomas de células escamosas asociados al arsénico se distinguen de los carcinomas de células escamosas inducidos por rayos UV porque los primeros se presentan en las extremidades (especialmente en las palmas de las manos y en las plantas de los pies), y en el tronco, y no tanto en regiones del cuerpo expuestas al sol como la cabeza y el cuello. No obstante, puede ser difícil distinguir otras lesiones cutáneas causadas por el arsénico y lesiones cutáneas provocadas por otras causas.
• Existen estudios epidemiológicos que muestran la existencia de una relación dosis respuesta entre el nivel de arsénico en el agua de bebida y la prevalencia de cánceres de piel en la población que está expuesta a este contaminante (ATSDR 2007).
• También se han registrado tasas de mortalidad excesivas por cáncer cutáneo provocado por arsénico entre los trabajadores de viñedos que se encuentran expuestos a este contaminante (por inhalación y por vía dérmica) (ATSDR 2007).

• Existe un gradiente sistemático en las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón entre los trabajadores expuestos al arsénico, dependiendo de la duración e intensidad de la exposición (ATSDR 2007).
• Se encontró un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los trabajadores de fundidoras expuestos al trióxido de arsénico y en trabajadores de otros entornos expuestos a pesticidas que contenían arsénico pentavalente.
• No se encontró en estos estudios que la exposición concomitante al bióxido de azufre o al humo del cigarro fuese un cofactor importante.

• Se han observado variaciones interindividuales en la tasa de metilación del arsénico en hepatocitos primarios humanos (Drobna et al. 2004).
• Las personas con un estatus nutricional pobre pueden incrementar la absorción de arsenitos en el hígado (y posiblemente en otras células). Esto puede poner a prueba sus mecanismos de desintoxicación, como la metilación (Rossman 2007).
• Se ha demostrado que el hígado de animales desnutridos incrementa la absorción de arsenitos (Carbrey et al. 2003).
• Diversos estudios epidemiológicos, en los que se usaron metabolitos de orina, revelaron la existencia de diferencias en la capacidad de metilación de arsénico entre grupos poblacionales e individuos (Hopenhayn-Rich et al. 1998; Chiou et al. 1995; Concha et al. 2002; Loffredo et al. 2003). Se considera que una tasa baja de metilación de arsénico está relacionada con una tasa baja de excreción.
• No hay resultados concluyentes sobre el papel que juega la metilación en la desintoxicación del arsénico. Algunas investigaciones sugieren que la metilación del arsénico inorgánico puede ser más una ruta de intoxicación que de desintoxicación (Kitchin 2001). Otras investigaciones sugieren que otros mecanismos de desintoxicación como el transporte, las defensas antioxidantes o la resistencia a la apoptosis, quizás sean más importantes que la metilación en el proceso de proteger a las células (Yoshida et al. 2004).
• Varias investigaciones muestran que la enfermedad inducida por arsénico aumenta en pacientes con mala alimentación o desnutridos, quizás porque en estas condiciones existe una menor metilación del arsénico (Hsueh et al. 1995; Mitra et al. 2004; Steinmaus et al. 2005).
• Se ha observado en estudios con animales que la metilación del arsénico se ve afectada por el estado nutricional. Una dieta baja en proteína, colina o metionina se asocia con menores tasas de excreción de arsénico, lo cual implica que hay menores tasas de metilación (Rossman 2007).
• Es posible que ciertas sustancias donadoras de grupos metilo (como el folato) sean importantes en el proceso de desintoxicación del arsénico en humanos. Una deficiencia de ácido fólico aumenta el riesgo de cánceres en roedores y en humanos. Proveer a un sujeto con un complemento de folato, reduce ese riesgo (Rossman 2007). Inclusive, en las células que no realizan la metilación del arsénico, el folato puede ser importante por otras razones: una deficiencia de folato inhibe la reparación del ADN y altera el patrón de metilación del mismo (Rossman 2007).
• El arsénico y el selenio pueden ser mutuamente antagonistas (Zeng et al. 2005).
• Existe la hipótesis de que los bajos niveles de selenio en el suelo pueden exacerbar la toxicidad del arsénico y su carcinogenicidad en regiones donde se presentan altos niveles de arsénico en el agua de bebida (Spallholz et al. 2004).
• En Taiwán, varias personas expuestas al arsénico presentaron una reducción en el porcentaje de arsénico inorgánico en orina, mientras que el porciento de DMA aumentó con la concentración de selenio urinario y de tocoferol alfa (vitamina E) en suero (Rossman 2007).
• Puesto que posiblemente los niveles altos de selenio en el cuerpo promuevan la metilación de arsénico, se puede proponer que la combinación de selenio con vitamina E (u otros antioxidantes) pueden ser una manera útil y segura de prevenir efectos adversos sobre la salud en individuos sobre expuestos al arsénico (Rossman 2007).

• El arsénico puede provocar daños serios en los aparatos y sistemas neurológico, respiratorio, hematológico, cardiovascular, gastrointestinal y otros.
• El arsénico es un carcinógeno que afecta múltiples aparatos y sistemas.
• Las diferencias interindividuales y poblacionales en la capacidad para metilar arsénico, así como el estatus nutricional pueden ser factores importantes en la susceptibilidad a la toxicidad por arsénico.

• Para revisar información relevante, favor de consultar el apartado "Efectos neurológicos", en esta misma sección.

• Para revisar contenidos relevantes, favor de consultar el apartado "Efectos hematopoyéticos y hematológicos" en esta misma sección.